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樊东升/黄涛合作团队采用药物靶向孟德尔随机化研究揭示脂质、载脂蛋白、他汀与自发性脑出血发生风险之间因果关联

202262日,临床神经病学顶级期刊《Annals of neurology》(IF10.42)在线发表了新葡萄8883官网最新版下载登录第三医院神经内科樊东升教授与新葡萄8883官网最新版下载登录公共卫生学院流行病与卫生统计学系黄涛研究员的研究成果,论文题为 “Lipids, apolipoproteins, statins and ICH: A Mendelian Randomization Study”(脂质、载脂蛋白与自发性脑出血孟德尔随机化研究),研究利用全球自发性脑出血遗传学数据,采用两样本孟德尔随机化设计,揭示了载脂蛋白(ApoB)可能在自发性脑出血风险中发挥着保护作用,而他汀类药物可能会促进深部自发性脑出血的发生。

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自发性脑出血(Intracerebral hemorrhageICH)是指非创伤性颅内血管破裂,血液在脑实质内聚集,可延伸至脑室、蛛网膜下腔或硬膜下。ICH的发病率为(12 - 15/10万人年,是卒中的第二常见亚型,仅次于缺血性卒中。三分之一左右的患者发病1月内死亡,幸存者大多遗留不同程度的残疾,且存在很高的复发风险。目前ICH仍缺乏具有可靠证据支持的特异性治疗手段,对其危险因素的探究有利于深入了解发病机制、探索预防及治疗的潜在靶点。

2006年,对SPARCL队列的研究发现,他汀的使用与卒中后患者ICH风险增加有关,从此引发了人们对血脂、调脂药物和脑出血的关注。研究者们推测,他汀对ICH的影响可能通过调节脂质水平实现。脂质是细胞膜的关键组成部分,对维持内皮细胞的稳定及脑小血管的完整性具有重要作用,一般认为,低胆固醇可能是ICH的危险因素之一。尽管如此,无论是血脂还是他汀与ICH风险的关联在后续诸多队列研究中并未能得到一致结论。他汀是否真的会增加ICH的风险,也一直成为困扰着临床大夫问题。

既往的观察性研究中,潜在的混杂因素的干扰可能是研究结果不一致的主要原因。此外,观察性研究也难以证实危险因素和结局之间的因果关联,反向因果可能也会导致关联的发生。孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)研究方法作为天然的随机对照研究,一定程度上解决了上述问题。MR设计遵循亲代等位基因随机分配给子代的孟德尔遗传规律,使用遗传变异作为工具变量来推断表型与疾病之间的关联。由于基因与疾病结局的关联不会受到出生后环境、社会经济地位、行为因素等常见混杂因素的干扰,且因果时间顺序合理,故将基因作为工具变量进行疾病关联研究已经成为近年来流行病学研究的热点。

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本研究使用与血脂及载脂蛋白相关的单核苷酸多态位点,与欧洲人群1545ICH患者与1481例对照,进行两样本MR分析,得到结果如下:每增加一个单位的基因预测的ApoB,全部ICH和深部ICH发生风险降低38%42%。在多变量MR中,将低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)同时考虑在内,ApoB降低82%的全部ICH87%的深部ICH发生风险。ApoB与脑叶ICH的发生风险未见显著关联。但在同时考虑了ApoBLDL-C的多变量MR中模型中,发现TG水平每增加一个临床单位,脑叶ICH风险增加60%。另外,我们利用药物靶向MR (Drug target MR),模拟他汀类药物对自发性脑出血的影响,他汀类药物显著增加全部ICHOR2.8695%CI1.12 - 7.27P = 0.027)和深部ICHOR4.9995%CI1.66 - 14.99P = 0.004)的发病风险。

本研究结果表明,ApoB水平、他汀与ICH风险具有因果关联,ApoB是脑叶ICH的保护因素,而他汀与深部ICH风险增加有关,且该效应独立于他汀的降脂作用。该结果支持了既往观察性研究中发现的ApoB及他汀与ICH的关联,使用遗传数据提供了进一步的因果证据。但是研究者们同样也承认,对该结果解读需要谨慎的。研究发现他汀类药物在预防缺血性中风和心血管疾病方面的益处大于其促进ICH的风险。并不能武断地禁止一切他汀类药物的使用。识别使用他汀类药物后风险大于获益的人群可能是有益的尝试。尽管临床决策中,药物的使用复杂,对血脂、他汀与ICH的机制及对危险人群的用药选择仍有很长的路要走。该研究为血脂、他汀与ICH的关联提供了新证据和新见解。


新葡萄8883官网最新版下载登录第三医院神经内科于洲博士研究生、张林净博士为本文共同第一作者,樊东升教授与黄涛研究员为本文共同通讯作者。

文章链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26426


作者简介


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樊东升,新葡萄8883官网最新版下载登录第三医院神经内科主任,新葡萄8883官网最新版下载登录神经病学系主任,神经退行性疾病生物标志物研究及转化北京市重点实验室主任,国家卫健委神经科学重点实验室副主任及学术委员会副主任,神经科学教育部重点实验室学术委员会副主任,《中华脑血管病杂志(电子版)》总编辑。所主持新葡萄8883官网最新版下载登录《神经病学》获国家精品课程。发表论文600余篇,H指数45;被引8728次;其中SCI论文总影响因子948。是第八届国家卫健委突贡专家(2017),荣获第四届国之名医卓越建树奖”(2020)、第六届荣耀医者人文情怀奖”(2021)、国家卫健委脑卒中防治工程委员会杰出贡献奖”(2021)、中国微循环学会中国神经变性病领域特殊贡献奖”(2021)

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黄涛,博士,研究员,博士生导师,任职于新葡萄8883官网最新版下载登录公共卫生学院流行病与卫生统计学系、教育部分子心血管病学重点实验室、新葡萄8883官网最新版下载登录人工智能研究院智慧公众健康研究中心。主要研究领域为慢性病流行病学,先后在BMJ, Diabetes Care, PLOS Medicine, Annals of Neurology, Diabetes, AJCNJAMA子刊等杂志发表SCI论文200余篇。获得2011年国际营养基因组学与营养遗传学会青年科学家奖,20152016年美国心脏学会the Scott Grundy最佳研究奖,2017年国际营养科学大会Early Career Travel Grant奖、2019年教育部长江学者奖励计划青年学者及2021年新葡萄8883官网最新版下载登录王选青年学者等奖励。担任中华预防医学会心脏病预防与控制专业委员会常务委员、中华预防医学会骨与关节病预防与控制专业委员会、中国营养学会理事。

推荐阅读:

1 Davey Smith, G. and G. Hemani (2014). "Mendelian randomization: genetic anchors for causal inference in epidemiological studies." Hum Mol Genet 23(R1): R89-98.

2 Sun L, Clarke R, Bennett D, et al. Causal associations of blood lipids with risk of ischemic stroke and intracerebral hemorrhage in Chinese adults[J]. Nat Med, 2019, 25(4): 569-574.

3 Falcone G J, Kirsch E, Acosta J N, et al. Genetically Elevated LDL Associates with Lower Risk of Intracerebral Hemorrhage[J]. Ann Neurol, 2020, 88(1): 56-66.



(新葡萄8883官网最新版下载登录第三医院、公共卫生学院)